Рано он был замечен св. Александром Александрийским, — жил в его доме, под его руководством получил воспитание у грамматиков и риторов и незадолго до начала арианских смут был рукоположен во диаконы и сделался секретарем епископа. Он сопровождал св. Александра в Никею и здесь «с дерзновением восстал против нечестия apиан». Вскоре после собора св. Александр скончался, по-видимому предуказав на Афанасия как на своего преемника. 

И «все множество жителей, все, принадлежащие к Кафолической Церкви, собравшиеся вместе и единодушно, как бы в одном теле вопияли, взывали, требуя во епископы Церкви Афанасия, и всенародно молили о сем Христа в продолжение многих дней и многих ночей». (Свидетельство Александрийского собора 339 г.). 8-го июля 326 года многочисленными епископами св. Афанасий был посвящен во епископа Александрийского.
Все епископское служение св. Афанасия проходило среди гонений и преследований. Из 47 лет своего епископства 15 с лишком он провел в изгнании и ссылке. Ариане и мелитиане встретили его избрание враждой и клеветой. Евсевиане видели в нем главную помеху своим соглашательским стремлениям. На соборе в Тире 335 года св. Афанасий опроверг все возводимые на него обвинения. Но его противники сумели изобразить его перед Константином как виновника и причину смут, и император приказал ему удалиться из Египта на Запад, в Трир. 

Однако Александрийскую кафедру замещать он запретил. В Трире св. Афанасий был принят с честью и любовью. За недолгое пребывание свое здесь он оказал сильное влияние на церковные круги, и его имя надолго сохранилось здесь в благоговейной памяти. После смерти Константина в 337 году св. Афанасий в числе прочих изгнанников получил разрешение вернуться на свою кафедру и был встречен здесь ликованием народа. 

Но сразу же возобновились и враждебные происки. Евсевиане обвинили его в незаконном возвращении на кафедру без соборной отмены низложения на Тирском соборе. На его место был прислан арианский пресвитер Пист, рукоположенный во епископа арианином Секундом Птолемаидским, но он был предан анафеме египетским епископатом. Несмотря на единодушную защиту св. Афанасия Александрийским собором 339 года, на Антиохийском соборе 340 года он был низложен, и на Александрийскую кафедру был возведен Григорий Каппадокиец. 

Он ворвался в Александрию с вооруженной силой и с кровопролитием захватывал храмы. Св. Афанасий счел полезным удалиться из Египта и отправился в Рим, где на местном соборе был оправдан от взведенных на него клевет и принять в общение. Папа Юлий выступил на его защиту. В Риме вокруг Афанасия собирались ревнители иноческих подвигов, привлеченные славою египетских пустынников. В 343 году св. Афанасий был на соборе в Сердике. В 345 году Констанций пригласил его вернуться в Египет, и в 346 году он вернулся в Александрию. 

В середине 50-х годов возобновились арианские смуты. Под давлением императора Афанасий снова был низложен на соборах в Арле (353) и Милане (355). В начале 356 года в Александрию был прислан военачальник Сириан с приказанием схватить св. Афанасия, но он скрылся и удалился в пустыню. Александрийскую кафедру захватил новый епископ Георгий, и православные подверглись неистовому гонению. На время Александрия становится арианским центром — здесь начинают свою проповедь Аэций и Евномий. Св. Афанасий в это время укрывался в пустыне среди отшельников и в полном уединении. В это время он пишет и рассылает свои главные обличительные и защитительные сочинения. Афанасия все время искали, но напрасно. 

Из этой вольной ссылки он смог вернуться только при Юлиане в 361 году, но снова ненадолго. Впрочем, за несколько месяцев своего пребывания в Александрии он успел собрать и провести большой собор, знаменитый своими определениями (362 г.). В конце 362 года он снова был изгнан, удалился в верхний Египет и должен был пробыть там до смерти Юлиана. После предварительного свидания с новым императором Иовианом в Антиохии св. Афанасий прибыль в Александрию в 364 г. Еще раз ему пришлось удалиться отсюда в 365 г. в силу указа Валента о ссылке всех, кто был сослан при Констанции и вернулся при Юлиане. 

По настоянию народа это приказание было отменено через 4 месяца. Остаток дней своих св. Афанасий провел в Александрии в литературных и пастырских трудах. Он почил 3 мая 373 г., незадолго до своей кончины рукоположив своего преемника епископа Петра.